Заглавие с экрана

[Библиогр.: 12 назв.]

Introduction. Gramicidin S is a peptide antibiotic that has been widely used for more than 70 years. Gramicidin S is available in the form of tablets with a low dosage, which leads to possible deviations in the "Uniformity of dosage" parameter during manufacturing. Another limitation is the presence of lactose and sucrose in the formulation, which limits the drug application by patients demonstrating intolerance. As an alternative, we propose inclusion complexes of gramicidin S with β-cyclodextrin. Aim. The work aims to describe the influence of the methodology to prepare the inclusion complex on the characteristics and properties of the final product. Materials and methods. The gramicidin S - β-cyclodextrin inclusion complex has been prepared by dry mixing, paste complexation, coprecipitation and fluid-bed complexation. The complex formation has been confirmed by 1 H NMR spectroscopy, differential scanning calorimetry and thermogravimetry while the morphology and size by scanning electron microscopy for the solid and dynamic light scattering for the solution. The flowability, slope angle, bulk density of the obtained powders were estimated using the methods described in Russian Pharmacopoeia of the XIV edition.

Results and discussion. In the present work, we prepared a set of gramicidin S and β-cyclodextrin inclusion complexes by various approaches. The thermal analysis demonstrated a significant change in the peak referring to phase transition of the substances, indicating the interaction between the components. The 1 H NMR spectroscopy reveals that the L-ornithine amino group is the part of gramicidin S involved in the complexation. Evaluating the technological properties of gramicidin S and β-cyclodextrin inclusion complexes significant variability, which is associated with the particle morphology. Complexes obtained using co-precipitation and fluid-bed complexation methods are more suitable for producing gramicidin S tablet production by direct compression technology. Conclusion. Herein, we demonstrate that the formation of the gramicidin S and β-cyclodextrin inclusion complex occurs through the L-ornithine amino group in the gramicidin S. In addition, depending on the method significant differences in the particle size and shape have been observed. The obtained results could provide valuable information for the development of new gramicidin S buccal formulations, which are more consistent in the "Uniformity of dosage" and allow to avoid the use of lactose and sucrose as excipients.

Введение. Антибиотик пептидной природы грамицидин С находит широкое применение протяжении более чем 70 лет. Грамицидин С выпускается в форме таблеток, которые имеют низкую дозировку, что обуславливает риск отклонения по показателю «Однородность дозирования». Содержание в таблетках лактозы и сахарозы, ограничивает применение препарата пациентами с непереносимостью данных компонентов. В качестве альтернативы предлагается образование комплексов включения грамицидина С с β-циклодекстрином. Цель. Исследовать влияние способов получения комплексов включения грамицидина С и β-циклодекстрина на их технологические показатели Материалы и методы. Получение комплекса включения грамицидина С и β-циклодекстрина проводили с применением методов сухого смешивания, затирания в пасте, соосаждения, комплексообразования в псевдоожиженном слое. Подтверждение образования комплекса проводили, используя 1 H ЯМР-спектроскопию, дифференциальную сканирующую калориметрию и термогравиметрию. Морфологию определяли с применением методов сканирующей электронной микроскопии, динамического рассеяния света. Сыпучесть, угол откоса, насыпную плотность полученных порошков определяли с применением методик, указанных в Государственной фармакопее РФ XIV издания.

Результаты и обсуждение. В ходе работы получен ряд комплексов грамицидина С и β-циклодекстрина с использованием различных способов. Термограммы комплексов включения демонстрируют значительное изменение пика в области, соответствующей фазовому переходу веществ, что явно свидетельствует о наличии взаимодействия между компонентами комплекса включения. Результаты 1 Н ЯМР-спектроскопии позволили сделать вывод о комплексообразовании по аминогруппе L-орнитина в молекуле грамицидина С. При исследовании технологических свойств комплексов включения грамицидина С и β-циклодекстрина, установлена значительная вариабельность их технологических параметров, что связано, в том числе, с морфологией частиц. Комплексы, полученные с использованием методов соосаждения и комплексообразования в псевдоожиженном слое, могут быть использованы в производстве таблетированных лекарственных форм грамицидина С по технологии прямого прессования. Заключение. В рамках настоящего исследования установлено, что образование комплекса включения грамицидина С и β-циклодекстрина проходит по аминогруппе L-орнитина в молекуле грамицидина С. Обнаружены существенные различия размеров и формы частиц, что сказывается на значениях технологических параметров комплексов включения, получаемых с использованием различных подходов. Полученные результаты могут быть использованы при разработке новых буккальных форм грамицидина С, обладающих меньшей вероятностью несоответствия по показателю «Однородность дозирования» и исключающих содержание лактозы и сахарозы.